4。讨论
COVID-19 大流行在全球范围内造成了巨大的死亡率和发病率，给公共卫生带来了前所未有的挑战。在这种负担和不确定性的情况下，快速开发的疫苗带来了希望，并成功控制了 COVID-19 的传播和严重后果。然而，这种情况也引发了疫苗免疫原性的问题，特别是对于患有自身免疫性疾病并接受可能干扰这些疫苗功效的药物的人。
研究表明，mRNA 疫苗比病毒载体疫苗更有效（Doroftei 等人，2021），但有关无活性疫苗与 mRNA 疫苗相比效果的信息有限。来自智利、约旦和中国的三项研究检查了普通人群的体液反应，结果表明，在血清阳性和 SARS-Cov2 抗体滴度方面，mRNA 疫苗优于灭活疫苗（Mok 等人，2022 年；Alqassieh 等人，2021年）。在对智利人群的研究中，接种两剂科兴疫苗和 mRNA 疫苗后，血清阳性率分别为 77.4% 和 96.5% （Saure 等人，2022）。据我们所知，我们的研究是评估和比较 mRNA 疫苗 (BioNTech) 和灭活病毒疫苗 (Sinovac) 在 pwMS 中的体液反应以及该人群感染结果的最大规模的研究。
我们的结果与最近的研究一致，表明 MS 本身不影响抗体反应，但 DMT 似乎与体液反应减弱有关（Ozakbas 等人，2022 年；Habek 等人，2022 年；Di Filippo 等人， 2022；A. Achiron 等人，2021 a；Sormani 等人，2021）。本研究获得的主要结果是疫苗组之间在血清阳性方面不存在显着差异。在两个疫苗组中接受奥瑞珠单抗、芬戈莫德和克拉屈滨治疗的患者中观察到阳性率较低。然而，应该指出的是，虽然在使用的不同品牌的测试中高于特定阈值的值被认为是阳性，但这些测试的敏感性和特异性可能不同。
我们的研究表明，与灭活病毒疫苗相比，mRNA 疫苗在诱导免疫反应方面似乎更有效。重要的是，当检查用于测量体液抗体反应的 SARS-CoV-2 IgG 水平时，在所有治疗和未治疗的 pwMS 组和健康对照组中，mRNA 疫苗均显着优于灭活病毒疫苗。此外，所有 DMT 组中接受 BioNTech 治疗的患者的 SARS-CoV-2 IgG 水平比接受科兴治疗的患者高出约 9 倍。在接受免疫调节剂的患者中观察到抗体反应发生率最高（那他珠单抗，97%；干扰素和醋酸格拉替雷，98%）。在对 pwMS 中 COVID-19 疫苗接种反应的体液研究的荟萃分析中，在 93% 的健康对照者和 77% 的 pwMS 中检测到抗体，埃特马迪法尔等人，2022；Gombolay 等人，2022）。据报道，克拉屈滨不会影响疫苗免疫力。然而，在我们的队列中，与健康对照组相比，使用克拉屈滨的患者的抗体滴度有所降低。这些结果与之前的大多数研究不同，但与 Tortorella 等人的研究一致。（Tortorella 等人，2022 年；Tallantyre 等人，2022 年；A. Achiron 等人，2021 年b；Sormani 等人，2021 年）。这种不一致可能是由于比较中的差异所致——是否评估了抗体滴度或抗体反应率。预计特立氟胺不会降低对疫苗的反应；然而，令人惊讶的是，在 BioNTech 疫苗接种组中接受特立氟胺治疗的患者中发现抗体反应较低。然而，此前，灭活疫苗组的疫苗接种反应较低，而 mRNA 组则不然（Ozakbas 等人，2022）。
对接受 ocrelizumab 和芬戈莫德治疗的患者进行的新冠肺炎前疫苗研究表明，与健康对照相比，抗体反应的形成减少。关于 DMT 对体液反应的影响，无论使用哪种疫苗，在接受 ocrelizumab 和芬戈莫德的 pwMS 中均检测到体液反应减弱。根据之前的研究，现已明确芬戈莫德和 B 细胞耗竭疗法会损害疫苗接种后抗体的形成（Bar-Or 等人，2020 年；Kappos 等人，2015 年），并且有类似的结果在所有疫苗亚组中都观察到了这种情况。
芬戈莫德是 1-磷酸鞘氨醇受体的拮抗剂，可防止淋巴细胞从次级淋巴组织中流出，并防止明显的外周血淋巴细胞减少。由于淋巴细胞计数低，用芬戈莫德治疗的 PwMS 具有较低的体液免疫反应和一些可计数的细胞免疫反应（Achiron 等，2022）。然而，尽管疫苗接种后 T 细胞和 B 细胞数量较低且抗体滴度较低，但芬戈莫德的使用并不是严重 COVID-19 感染的危险因素（Achtnichts 等人，2022 年；Turkoglu 等人，2022年）。因此，我们在研究中没有发现淋巴细胞计数与体液反应之间存在任何关系。
我们的研究结果证实了年龄和疫苗反应之间的负相关性；这似乎与大多数先前的研究一致，尽管也存在相互矛盾的结果（Pitzalis 等人，2021；Tallantyre 等人，2022；Etemadifar 等人，2022；Sormani 等人，2021）。鉴于免疫衰老的存在，这种关系似乎是合理的。此外，TVBS 与疫苗反应呈负相关。这与之前的研究结果一致，即最后一剂疫苗注射后的时间似乎很重要，特别是对于间歇性输注的治疗。在我们的研究中，BMI 与抗体滴度呈负相关。在一项研究中，未发现 BMI 对抗体反应有效（Sormani 等人，2021）；然而，文献中关于这个问题的数据很少。
MS 表型与 SARS-CoV-2 疫苗的体液反应之间的关系仍然是推测性的。在这项研究中，进展型多发性硬化症患者的抗体滴度较低。在其他研究中尚未观察到这种关系（Ozakbas 等人，2022；Sormani 等人，2021；Etemadifar 等人，2022）。这种不一致可能是由于进展型多发性硬化症患者的人口统计因素以及这些患者所使用的药物造成的。在我们的研究中，进展性多发性硬化症患者比 RRMS 患者年龄更大，并且使用芬戈莫德和奥瑞珠单抗治疗的比例更高，这影响了抗体反应。
在我们的研究中，对患者进行了前瞻性随访。在采血并测定体液反应水平后一年内，通过电话联系患者询问其 COVID-19 状况和 COVID-19 感染的严重程度。检查了疫苗类型、体液抗体水平、疫苗接种次数、年龄、性别、BMI、EDSS 和 MS 类型与 COVID-19 感染的关系。出乎意料的是，COVID-19 感染率与年龄、性别、疫苗类型、抗体水平、疫苗接种次数、EDSS 和 DMT 之间没有关联。科兴集团和 BioNTech 组之间的 COVID-19 感染率也相似。
考虑到感染的严重程度，83%的COVID-19感染患者无症状或症状轻微已康复。其余40名患者出现肺炎或更严重的症状。只有三名患者需要在重症监护室接受随访，只有一名接受奥瑞珠单抗治疗的患者死亡。在 COVID-19 感染严重程度的多变量分析中，未观察到年龄、性别、EDSS、疫苗类型和 DMT 类型之间存在关联。只有体重指数高的人与严重感染的风险较高相关。此外，无论是诱导高体液反应的mRNA疫苗还是诱导低体液反应的灭活疫苗，都没有发现感染易感性和感染严重程度之间存在关联。巴鲁克 2022 ; 索马尼等人，2022）。
这项研究有几个局限性。一个限制是，疫苗接种前的 COVID-19 感染情况是根据患者的陈述而非血清学数据确定的。由于研究前没有抗体滴度，因此无法检测到抗体变化。此外，这些结果可能低估了年龄和其他协变量对体液反应的影响。其次，在加强注射后或随访期间的任何时间都没有检查患者的抗体滴度。最后，有些患者在随访期间选择了不同的疫苗进行加强注射；这可能会影响 COVID-19 感染的严重程度。尽管应谨慎解释研究结果，但这项研究有几个优点。这是评估疫苗免疫原性的最大的多中心研究，这个样本量使我们能够达到足够的统计能力，得出更具普遍性的发现。此外，长时间的随访使我们能够更可靠地比较灭活病毒和 mRNA 疫苗对 COVID-19 感染的保护作用。
尽管在多发性硬化症的疫苗免疫原性问题上已经取得了很大进展，但在确定与疫苗接种后抗体形成和预防感染或严重感染风险相关的致病因素方面，仍有很大的进展空间。
5. 结论
在这项研究中，我们确定了疫苗接种类型和 DMT 对 pwMS 疫苗接种后体液反应的影响。总的来说，我们的研究结果强化了这样的观点：多发性硬化症本身并不影响体液反应。总的来说，mRNA 疫苗在产生 COVID-19 IgG 抗体方面似乎更有效。B 细胞消耗疗法和芬戈莫德与体液反应减弱有关。最后，无论抗体状态如何，无活性病毒疫苗和 mRNA 疫苗都对 COVID-19 感染具有同等的保护作用，并且疫苗组之间 COVID-19 感染的严重程度没有差异。
